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大军未动，痛失张飞，刘备仍执意东征。
消息传到武昌，孙权知道这一仗是非打不可了，立即做出部署，迎击蜀军。孙权任命镇西将军、右护军陆逊为大都督，假节，统一指挥集结于荆州各地的朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、诸葛瑾、步骘、鲜于丹、孙桓等部人马，上述各部人马总数约为5万人。
陆逊时年38岁，比诸葛亮小两岁，经过上次荆州战役的考验，陆逊的军事才能已炉火纯青，就任总指挥后他立即做出部署，将前沿各部人马分布于各处战略要点，摆下六道防线：
一、由振威将军潘璋负责守固陵郡，这个郡是孙权私设的，包括巫、秭归、兴、信陵、沙渠五个县，与益州接壤，是荆州的西大门，构成第一道防线，潘璋兼任固陵郡太守，统一指挥本郡防务，郡内几处重要据点也都分兵把守，其中陆逊守巫县，李异守巴山，刘阿守兴山。
二、由固陵郡沿长江而下是战略要地夷陵，这里由陆逊本人防守，陆逊命宋谦督水军驻守于枝江，命安东中郎将孙桓守夷道，与夷陵互为外援，形成阻击敌人的第二道防线。
三、由夷陵沿长江再往下是江陵，也就是南郡郡治，由虎威将军朱然防守在这里，朱然自己坐镇于江陵，偏将军韩当兼任永昌郡太守，辅助朱然，成为夷陵的后援，可以看作是第三道防线。
四、由江陵沿长江往下就是刘备、关羽之前在荆州的大本营公安，由绥南将军诸葛瑾负责防守，诸葛瑾这时还兼任着南郡太守，协助他守公安的是周瑜的次子、兴业都尉周胤，在公安附近还有建忠中郎将骆统率领的3000人马守在孱陵，归诸葛瑾指挥，构成第四道防线。
五、为防备蜀军由长江北岸发起迂回进攻，命建威将军徐盛驻守当阳，徐盛同时还兼任庐江郡太守。
六、为防备蜀军由长江南岸偷袭，任命鲜于丹为武陵郡都尉，守备在武陵郡，又命平武将军步骘率万人屯驻在长沙郡，以防不测。
孙吴的人马不多，但布防的层次清晰，各部人马任务明确，以数道防线来扼守住几处战略要地，十分周密。
吴军已摆好阵势，只等刘备大军前来。
刘备率大军过了江州，出了三峡，首站来到了三峡东口的白帝城，刘备在此建立总指挥部，命前锋张南以及吴班、冯习等部继续进军。
两军首战发生在巫县、秭归一带，吴班、冯习在此击破吴军的陆逊、刘异、李阿所部，分别占领了这些地方。这时已经到了曹魏黄初三年即章武二年（222）正月，刘备把总指挥部迁至秭归。
在秭归，刘备遇到了曾做过关羽主簿的廖化，刘备十分高兴。关羽担任前将军后任命廖化为主簿，关羽兵败，廖化被吴军俘虏，后来他装死逃了出来。廖化一心回到益州，带着母亲昼夜兼程西行，走到秭归遇上了刘备。刘备肯定详细询问了关羽临死前的情况，廖化一一向刘备进行了汇报。廖化对荆州的事务很熟，刘备任命他为宜都郡太守，随军行动。
刘备担心曹魏趁自己与孙权交战之际从江北发起突袭，于是升任偏将军黄权为镇北将军，让他督率江北各路人马以防魏军。在江南方面刘备有了意外收获，武陵郡的五溪蛮主动前来归顺。所谓五溪蛮，是指分布于沅水上游若干少数民族的总称，因他们主要居住于雄溪、樠溪、辰溪、酉溪、武溪五条溪流间而得名，其部落首领称君长。刘备治理荆州期间，曾在这一带设置黔安郡，对当地百姓有恩泽，各君长听说老领导刘备回来了，都遣使到军中请命，愿意充当攻打吴军的前锋。刘备大为高兴，命令侍中马良前往武陵郡招纳五溪蛮，分别授予各君长以官职，各部落都很满意。
刘备原来或许想伐吴是场恶战，没想到开局如此顺利。
刘备命令吴班和冯习继续向夷陵进军，如果攻下此城，就叩开了荆州的大门，彻底打败吴军的胜算就至少有一半了。
2月，在秭归稍作停歇后刘备命吴班、陈式所部开始向夷陵发起攻击，陆逊闭城不出，双方陷入对峙。刘备命吴班以数千人平地立营，在夷陵城外发起挑战。吴将看到吴班人马不多，纷纷建议出击，陆逊认为刘备此举必然有诈，不能盲目出击，只能再观察一下。
陆逊向大家解释了他的看法：“刘备举军东下，锐气正盛，且居高守险，难以立即攻破，即使发起进攻可以把他们打退，也难以全歼，而稍有不利，则损我大局。现在应告诫将士，静观其变。此地如果是平原旷野，静观恐怕会遭受敌人突然袭击，而蜀军一直缘山行军，兵力难以展开，我们可以抓住这个弱点慢慢将其拖垮。”陆逊的意思是打持久战，不要幻想一战退敌，但这些话并没有说服大家，众人都认为陆逊胆小惧战，心里愤愤不平。
这确实是刘备的一个计策，眼见陆逊闭城不出，刘备很着急，故意让吴班示弱于吴军，引诱吴军出城交战，他已在山谷间埋伏了重兵，准备打吴军的伏击。见陆逊不上当，刘备下令把埋伏于山谷间的8000人马撤出，消息传到城内，众将对陆逊开始信服。
夷陵历来都是军事重镇，是吴军的第二道防线，这里城坚池深，城内物资储备充足，不是一朝一夕可攻下的。刘备改变思路，命张南率一部人马攻打夷陵附近的另一处战略要地夷道。
防守夷道的是安东中郎将孙桓，他是孙权的侄子。孙桓的父亲叫孙河，是孙坚的族子，早年追随孙坚四方征讨，深得信赖。张南率部将夷道围住，孙桓不支，向陆逊求救。陆逊不同意支援夷道，众将急了：“孙桓可不是一般的人，眼见他被围困，怎能不救？”陆逊不理会，他认为：“孙桓平时深得将士之心，夷道城内粮食充足，没什么可担忧的，等我运用计谋，夷道之围不救自解。”
陆逊虽然是总指挥，但手下这些将领多是孙策时代的旧将，有的是公室宗亲，有的是江东大族，他们依仗资历或者地位，向来骄傲自大，不大听话。对于陆逊一再避战，众将领的不满情绪日增，有时也会当面表现出来。有一次，陆逊火了：“刘备天下知名，曹操都有所忌惮，现在就在我们的对面，他是很强大的。诸君并受国恩，担当重任，应当和睦同力，共剪此敌。我虽是一介书生，但受命于主上，之所以让诸君屈居而听命于我，是因为主上觉得大小事件我能把握分寸，又能忍辱负重，大家各自都有承担的任务，希望不要推阻！”说到这里，陆逊一按佩剑，厉声道：“军令就在那里摆着，请别冒犯！”
陆逊强压了大家的不满，但这苦了孙桓，听说陆逊不发兵来救，孙桓十分怨愤。其实这又是刘备的一招，想通过进攻夷道逼迫陆逊出战，之所以选择夷道，也是看中了孙桓的身份，刘备以为夷道是陆逊的必救之地，哪知陆逊不吃这一套，他铁了心不出战，来了个油盐不进，刘备无奈。
转眼间到了六月，蜀军是冬天里出发的，现在到了夏天。
围困夷陵已有几个月时间了，仍然看不到破城的希望。在这种相持不下的情况下，刘备再次调整部署，命各路蜀军分头占据附近的要地，就地扎营，你打持久战，我也奉陪。自秭归沿长江而下，蜀军各部人马先后扎下了50多处营盘，连绵不绝，有数百里，最东端抵达了猇亭。
猇亭目前是湖北省宜昌市所辖的一个区，在其周围分布着葛洲坝、三峡等重要水利枢纽。在三国时代这里还是一个小地方，位于长江岸边，地势险要，悬崖峭壁，江水湍急，暗礁丛生。相传有一位将军驻防此地，见这里是兵家必争之地，就命工匠修了一座亭子以示纪念。亭子竣工，将军来视察，见亭上楹栏上刻一动物的图案，形似虎却类犬，将军大怒，责问工匠此为何物，工匠吓坏了，急中生智说此乃老虎猎食时的姿态，名为猇，将军由怒转喜，命工匠刻“猇亭”二字于亭上，这就是猇亭名字的由来，留传至今。
有人甚至说这位将军就是张飞，他曾任宜都郡太守，驻扎过此地。但这只是传说，史书中没有记载。“猇”是虎的吼声，也引申为猛虎，以此作地名的还不少，山东省就有古猇县。亭是县以下的行政机构，相当于乡，猇亭应该是南郡所辖的夷陵县或夷道县的一个乡。